明景泰三年（1452年秋），因咸宁、长安二县民居分散，故在乾佑巡检司北置县，取名镇安，属西安府。成化十三年（1477年），改属商州。清雍正三年（1725年），镇安属商州辖，商州直隶陕西省。民国二年（1913年）撤销西安府建制，镇安由汉中道管辖。民国22年（1933年）废除道的建制后，镇安由陕西省直辖。民国24年（1935年），镇安县改属中华民国陕西省第四行政督察专员公署管辖，至1949年。

1949年11月，镇安县全境解放。0县委、县人民政府驻地县城前街原-镇安县银行（现镇安县工商银行址），隶属商洛地委、商洛行政督察专员公署领导。1958年12月，柞水县并入。1961年9月，恢复柞水县。

2021年8月，镇安县被确定为国家乡村振兴重点帮扶县。

2021年8月，镇安县被确定为首批陕西省特色农产品优势区（镇安板栗）。

2021年5月，根据第七次全国人口普查结果，镇安县人口数量为25.38万人，位列商洛市各县区人口数量排行榜第4位，位列陕西省各县市区人口数量排行榜第59位，位列全国各县市区人口数量排行榜第1968位。

2020年12月，镇安县上榜2020中国城市创新百佳示范县市榜第97名。

2020年6月，镇安县列入第二批革命文物保护利用片区分县名单（长征片区(红二十五军)）。

2019年3月，镇安县列入第一批革命文物保护利用片区分县名单（川陕片区）。

2016年2月，镇安县上榜2015年全国义务教育发展基本均衡县（市、区）名单。

2011年5月，中国科协命名镇安县这2011-2015年度全国科普示范县（市、区）。

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